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Une ressource préclinique en pharmacologie secondaire éclaire la cible

Jul 31, 2023Jul 31, 2023

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 4323 (2023) Citer cet article

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Les tests pharmacologiques secondaires in vitro constituent un outil important pour prédire les effets indésirables cliniques des médicaments expérimentaux. Nous avons créé la base de données pharmacologique secondaire (SPD) en testant 1 958 médicaments à l'aide de 200 tests pour valider les associations cible-ADR. Par rapport aux ressources publiques et par abonnement, 95 % de tous et 36 % des résultats actifs (AC50 < 1 µM) sont propres au SPD, avec un biais vers une activité plus élevée dans les ressources publiques. En annotant les médicaments avec des concentrations plasmatiques maximales libres, nous trouvons 684 activités hors cible non publiées physiologiquement pertinentes. De plus, 64 % des effets indésirables putatifs liés à l’activité cible dans les revues de littérature clés ne sont pas statistiquement significatifs dans le SPD. L'analyse systématique de toutes les paires cible-ADR identifie plusieurs associations putatives étayées par des publications. Enfin, des mécanismes candidats pour les ADR connus sont proposés sur la base des activités hors cible du SPD. Nous présentons ici une ressource disponible gratuitement pour comparer les prévisions des effets indésirables, expliquer l'activité phénotypique et étudier les propriétés cliniques des médicaments commercialisés.

Les effets indésirables des médicaments (EIM) sont une cause importante de découverte de médicaments, d’arrêts de programmes cliniques et d’arrêts de médicaments après commercialisation1. En outre, les effets indésirables sont une cause fréquente d’arrêt du traitement chez les patients, augmentant ainsi le fardeau de la maladie pour les patients et le système de santé2. L'anticipation du profil ADR des médicaments expérimentaux lors de l'optimisation des pistes permet aux équipes de découverte de médicaments de poursuivre des stratégies visant à réduire le risque de sécurité tout en conservant des propriétés pharmacologiques favorables sur la cible.

Les effets indésirables médiés par une activité médicamenteuse involontaire peuvent impliquer une interaction avec une ou plusieurs cibles du protéome médicamentable3. Malgré les progrès des techniques d’imagerie transcriptomique, protéomique ou cellulaire à haut débit pour prédire les effets indésirables4, des panels d’essais biochimiques et cellulaires in vitro mesurant l’effet des médicaments sur des cibles protéiques clés conservent leur prééminence dans les tests pharmacologiques secondaires précliniques5,6. Cependant, le nombre de cibles jouant un rôle bien établi dans la médiation des ADR est limité. Les exemples incluent hERG (KCNH2) pour l’allongement de l’intervalle QT, la modulation du récepteur adrénergique α1A (ADRA1A) pour l’arythmie (agonistes) ou l’hypotension orthostatique (antagonistes) et l’antagonisme de la dopamine D1 (DRD1) pour la dyskinésie et les tremblements7. Au-delà du canal hERG, l’absence de consensus scientifique sur la solidité des preuves liant l’activité cible aux effets indésirables peut contribuer à la grande variabilité de la composition des panels au sein de l’industrie pharmaceutique8.

Des études antérieures ont exploré les relations entre les résultats d'activité des tests biochimiques in vitro et les effets indésirables des médicaments commercialisés9,10,11,12. Ces études étaient de nature qualitative (par exemple, citant la littérature impliquant la cible), se limitaient aux résultats d'activité sélectionnés à partir de ressources telles que ChEMBL13 et DrugCentral14, et utilisaient généralement des mesures de puissance d'activité qui ne tenaient pas compte des propriétés pharmacocinétiques humaines variables des médicaments. à savoir l'exposition maximale au médicament (Cmax) à la dose approuvée la plus élevée. Récemment, Smit et al.15 ont rapporté la première analyse systématique des relations entre marge de sécurité et effets indésirables en utilisant les résultats de l'activité biochimique et de l'exposition humaine de ChEMBL, et ont identifié 45 cibles présentant des relations statistiquement significatives avec les effets indésirables humains. Étant donné que les résultats de ChEMBL sont parcimonieux (c'est-à-dire que la plupart des paires d'essais et de composés n'ont aucun résultat rapporté dans la littérature), les auteurs ont utilisé la modélisation QSAR pour combler les valeurs manquantes et n'ont pas pu tenir compte des relations confusionnelles potentielles lors de l'établissement de la signification statistique.

Au cours de plusieurs années, nous avons systématiquement évalué l'activité de 1 958 médicaments par rapport à des panels d'essais biochimiques et cellulaires in vitro afin de créer une base de données pharmacologique secondaire (SPD). Fait inhabituel pour de telles ressources, tous les composés ont été testés à 8 concentrations ou plus, la concentration résultant en 50 % de l'activité maximale (AC50) disponible pour toutes les paires médicament/test testées. La base de données rapporte env. 150 000 valeurs AC50 pour les médicaments commercialisés, permettant une analyse systématique de la cible (test) par rapport aux effets indésirables signalés dans des bases de données telles que SIDER16 et le système de déclaration des effets indésirables des médicaments (FAERS) de la FDA. À notre connaissance, la seule ressource comparable est la base de données Eurofins BioPrint17, disponible uniquement sur abonnement. Nous rapportons ici une faible concordance globale entre les résultats du SPD (obtenus à l'aide d'un nombre limité de protocoles de test pour chaque cible) et les résultats de ChEMBL et DrugCentral (obtenus à l'aide d'une grande variété de protocoles de ce type). Nous illustrons l'utilité de la base de données en identifiant les activités médicamenteuses non publiées qui peuvent expliquer les avantages thérapeutiques et/ou les effets indésirables des médicaments. Nous avons utilisé le SPD pour identifier les associations cibles potentielles et ADR via une analyse systématique et expliquer les ADR connus via des activités cibles non signalées auparavant dans les ressources publiques. Au-delà du présent travail, le SPD présente une grande utilité pour les enquêtes sur la sécurité et le mécanisme d'action des médicaments, ainsi que pour la déconvolution de l'activité phénotypique pour l'activité des médicaments dans des modèles cellulaires.

50% in either ChEMBL or subscription resources (green). Resources were labeled hierarchically, i.e., activities reported in DrugCentral are mostly available in ChEMBL and other resources. b qualitative comparison of median ChEMBL vs. SPD AC50 values for 5106 drug-assay pairs; SPD results with AC50 qualifier > (AC50 greater than max concentration tested) are shown as ≥10 µM. c quantitative comparison of median ChEMBL vs. SPD AC50 values for 2700 drug-assay pairs where the SPD AC50 qualifier is = (i.e., measurable activity); Pearson R2 = 0.48./p> 0.05) or not tested (associations with fewer than 10 positive or 50 negative drugs for the ADR). We also imposed a minimal threshold ROC AUC ≥0.6 for distinguishing positive vs. negative drugs for a given ADR (Fig. 3a). Across 719 tested associations, 240 (33%) were significant and a further 20 (3%) were marginal. The proportion varies significantly across targets (Fig. 3b). A large percentage of associations were confirmed for adrenergic receptors (e.g., ADRA1A; 15/15), muscarinic receptors (e.g., CHRM1; 30/34), 5-HT receptors (e.g., HTR1A; 20/20—the notation indicates number significant + marginal/number tested). Our evaluation of target-ADR relationships from Bowes et al.5, which represents a consensus of safety pharmacology targets across several pharmaceutical companies, is summarized in Supplementary Table 1, with full results in Supplementary Data 6. Similar results were obtained using alternate FAERS risk or assay score thresholds (Supplementary Notes)./p> 0.05 or ROC AUC <0.6, 414 (90%) were assigned the likely non-significant class. These are literature-reported associations identified by the model as having a low likelihood of being significant, given the dataset. Conversely, 45 associations with p > 0.05 were identified by the model as likely significant (i.e., dataset characteristics should enable validation of a true association). These include both serious ADRs (heart failure for ADRA2B, DRD1, and DRD2 activation) and lower severity effects (sleep or memory impairments for several targets)./p> 10 µM). The major metabolite of citalopram, desmethyl-citalopram, has been reported to have similar binding activity at the D3 receptor53./p> 10 µM) are annotated with long QT in SIDER or FAERS and support these associations (i.e., AC50 < 1uM): ADRA1A (alfuzosin, clonidine, mianserin, olanzapine, quetiapine), DRD2 (amisulpride, olanzapine, quetiapine), and/or HRH1 binding (cetirizine, mianserin, mirtazapine, olanzapine, quetiapine, and valproic acid)./p>; for example, an AC50 is reported with qualifier > and AC50 value 30 when a compound exhibits no significant activity at concentrations up to 30 µM. Where curve fitting produces an AC50 value below the highest concentration tested, activity is reported with qualifier =./p> excluded from the geometric mean computation. In the absence of any AC50 value with qualifier =, the largest value among those with qualifier > was retained. For instance, the AC50 values of >1 and >30 µM are summarized as follows: qualifier >, numeric AC50 value 30, N summarized 2, and N total 2./p>, indicating that measured AC50 was estimated to exceed the highest concentration tested in the assay. The maximum tested concentrations of 10 and 30 µM were employed for most assays. To calculate a rank-based association test between assays and ADRs, it was necessary to select an AC50 cutoff and replace all values in excess with the cutoff value (truncating). Values with qualifier > but AC50 below the cutoff were excluded. For AC50 values, the numeric distribution for qualifier = and > were largely non-overlapping, the natural cutoff is 10 or 30 µM depending on the assay, and few values needed to be truncated or excluded. Because drug total and free Cmax vary over a wide range, safety margin distributions overlap significantly for qualifier = and >. This makes the selection of cutoff more difficult: too low and one loses the ability to distinguish ranks for drugs with a safety margin above the cutoff, but too high and one must exclude from analysis many values with qualifier > below the threshold (and hence a loss of power). We performed tests using cutoffs of 10 and 30 µM for AC50, 2 and 10 for total margin, and 10 and 100 for free margin./p>0.1, i.e., indicating decreased risk of the ADR for activity in the assay. These were almost exclusively in models where an expected negative association was present for another activity parameter of the same assay (i.e., AC50 had a large negative coefficient and free margin had a small positive coefficient). These were considered excluded from the model (i.e., coefficient of 0 in Supplementary Data 7). Multivariate analyses were performed with the Jupyter notebook build_ADR_vs_assay_model.ipynb./p>

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