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Aug 08, 2023Identification des sous-types moléculaires et construction de modèles de risque dans le neuroblastome
Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 11790 (2023) Citer cet article
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L'hétérogénéité du neuroblastome affecte directement le pronostic des patients. L'individualisation du traitement des patients pour améliorer le pronostic est un défi clinique à ce stade et le but de cette étude est de caractériser différentes populations de patients. Pour y parvenir, les gènes du cycle cellulaire liés au système immunitaire, identifiés dans l'ensemble de données GSE45547 à l'aide de WGCNA, ont été utilisés pour classer les cas provenant de plusieurs ensembles de données (GSE45547, GSE49710, GSE73517, GES120559, E-MTAB-8248 et TARGET) en sous-groupes par regroupement consensuel. . ESTIMATES, CIBERSORT et ssGSEA ont été utilisés pour évaluer le statut immunitaire des patients. Et un modèle de risque à 7 gènes a été construit sur la base de gènes exprimés différentiellement entre les sous-types en utilisant randomForestSRC et LASSO. L'analyse d'enrichissement a été utilisée pour démontrer les caractéristiques biologiques entre différents groupes. Les gènes clés ont été criblés à l'aide de randomForest pour construire un réseau neuronal et validés. Enfin, la sensibilité aux médicaments a été évaluée dans les bases de données GSCA et CellMiner. Nous avons classé les 1 811 patients en deux sous-types en fonction des gènes du cycle cellulaire liés au système immunitaire. Les deux sous-types (Cluster1 et Cluster2) présentaient des caractéristiques cliniques, des niveaux immunitaires, une instabilité chromosomique et un pronostic distincts. Les mêmes différences significatives ont été démontrées entre les groupes à haut risque et à faible risque. Grâce à notre analyse, nous avons identifié des sous-types de neuroblastome présentant des caractéristiques uniques et établi des modèles de risque qui amélioreront notre compréhension de l'hétérogénéité des neuroblastomes.
Le neuroblastome, tumeur d'origine sympathique, est la tumeur solide extracrânienne la plus fréquente de la petite enfance. Les neuroblastomes représentent 7 à 8 % des tumeurs malignes de l'enfant avec une évolution clinique hétérogène allant d'une régression locale ou spontanée à une maladie métastatique étendue1. L’étiologie de la maladie est complexe et diversifiée, impliquant de multiples voies de signalisation. La voie de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) favorise la survie et la chimiorésistance des cellules du neuroblastome2. La voie de signalisation WNT, quant à elle, augmente les niveaux de MYC chez les patients sans amplification de MYCN3. De plus, la voie de signalisation ALK est la principale voie cible des oncogènes dans les cas de neuroblastome sporadique et familial4.
Comme nous le savons tous, la prolifération illimitée est une caractéristique commune des tumeurs malignes et est étroitement liée à la dérégulation du cycle cellulaire5. Le cycle cellulaire est un processus complexe qui contient quatre phases : Gap 1 (G1), synthèse d'ADN (S), Gap 2 (G2) et mitose (M). Les protéines du cycle cellulaire et les kinases dépendantes des protéines du cycle cellulaire (CDK) régulent la progression des phases du cycle cellulaire6. Dans le même temps, le fait que chaque événement du cycle cellulaire soit terminé, correctement ou non, est soumis à un mécanisme de surveillance des points de contrôle cellulaire7. La réponse aux dommages de l’ADN et le point de contrôle du fuseau mitotique jouent un rôle clé dans le maintien de la santé de l’organisme. Comme on le sait, le suppresseur de tumeur p53 est impliqué dans plusieurs points de contrôle du cycle cellulaire8. Et des anomalies dans p53 peuvent conduire au développement et à la progression du cancer par plusieurs voies9.
Les anomalies des mécanismes liés au cycle cellulaire jouent également un rôle important dans l’apparition et le développement du neuroblastome. Une augmentation du nombre de copies de MYCN a été détectée chez 25 % des patients atteints de neuroblastome10, ce qui était fortement associé à un pronostic clinique défavorable11. Pendant ce temps, MYCN peut accélérer la prolifération cellulaire12, ce qui peut être lié à la kinase 4 dépendante des protéines du cycle cellulaire (CDK4)13. Pour les patients atteints de neuroblastome sans amplification MYCN, il est plus susceptible de présenter des altérations chromosomiques, ce qui entraîne à nouveau un mauvais pronostic14. Cela peut être lié à l’absence d’une région commune codant pour une série de protéines jouant un rôle dans la réponse aux dommages de l’ADN (DDR)15. À mesure que les recherches s’approfondissent, l’instabilité chromosomique joue un rôle important dans le développement et la progression de la maladie16. L'étude a révélé que la perte déséquilibrée d'hétérozygotie (LOH) dans le chromosome 11q et la LOH dans le chromosome 1p36 sont des facteurs de risque indépendants de mauvais pronostic chez les patients atteints de neuroblastome17. Le gain de 17q était également associé à une survie globale (SG) plus faible14. Une instabilité chromosomique a également été observée au début de l’embryogenèse humaine18. Cependant, le mécanisme sous-jacent garantit le bon déroulement du cycle cellulaire. Par conséquent, comprendre les mécanismes impliqués dans le cycle cellulaire est crucial pour notre compréhension du neuroblastome.